欧盟体外诊断产品指南

欧盟关于体外诊断产品的指令 98/79/EC 的一个关键内容是对体外诊断产品的可追溯性要求：“校准物质和/或质量控制物质的可追溯性必须通过现有的高水平参考方法来保证和/或参考物质”。这些准则是成员国必须适用的法律文书。欧盟体外诊断产品指南的实施，意味着体外诊断产品价值的可追溯性提升到了法定高度。1999年，国际标准化组织（ISO）起草了5个相关的ISO标准文件，以配合欧盟体外诊断产品指南的实施。其中，与生产厂家和临床实验室密切相关的有ISO/CD 17511《校准物质和质量控制物质值的计量溯源》和ISO/CD 18153《酶浓度校准物质和质量控制物质值的计量溯源》 .鉴于这些欧盟指南和 ISO 标准的出现及其潜在的国际影响，美国计量权威国家标准与技术研究院 (NIST) 与国家临床实验室标准委员会 (NCCLS) 合作, 在疾病控制和预防中心 (CDC)、先进医疗技术协会 (AdvaMed)、病理学会 (CAP) 和临床化学会 (AACC) 的支持下，我们召集了来自美国和欧洲讨论临床实验室测试和体外诊断测试系统的可追溯性。此次研讨会的目的是论证价值可追溯性的必要性，以便制造商执行国际标准，并提高临床试验数据的可比性，从而促进临床诊断和治疗的有效性。

1、量值溯源

ISO 将可追溯性定义如下：使测量结果或标准值能够通过连续比较链（通常是国家或国际标准）链接到给定标准的属性，链中每个比较步骤具有给定的不确定性。

溯源是解决测量结果的正确性问题，即测量平均值与真实值的一致性程度。理论上的可追溯性并不能解决超出正确性的测量质量问题。

目前临床检验值的可追溯性要求主要体现在两个方面，一是产品的校准值，二是临床检验结果，分别是产品制造商和临床实验室。目前临床实验室大多使用商业试剂盒，因此企业生产的校准品的可追溯性更为重要。欧盟体外诊断产品指南和ISO17511和ISO18153的可追溯性要求是针对制造商的。该指南要求“标准品或校准品的确定必须通过现有的更高级别的参考测量程序和/或参考材料，以确保其可追溯性。”

二、数量溯源链的结构和工作原理

临床测试可能有不同的定量溯源模式，但其核心内容是将每种测量方法的测量值与公认的标准相关联。样品或被校准物质的测量结果的可追溯性是通过一系列对比测量建立的，其中测量过程和测量的校准特性是在一个从低到高的连续链（溯源链）中测量的。链的顶端是国际单位制 (SI)（基本单位或派生单位）。一级参考测量过程是具有最高计量特性的参考测量过程。它必须基于特定的、低不确定性的测量原理，该原理可以追溯到 SI 单位，而无需进行相同数量的校准。目前，只有同位素稀释/质谱（ID/MS）、库仑、砂砾、滴定和依数（冰点降低）测量被认为适用于一级参考测量过程。主要参考物质是测量单位的体现，具有最低的测量不确定度。它可以通过主要参考测量过程直接确定，也可以通过可靠的杂质分析间接确定。主要参考物质通常是一种高度纯化的被测物质。二级参考测量过程是经过充分论证，其不确定度能满足特定要求，可用于下级测量过程评价和参考物质鉴定的测量过程。次要参考测量过程使用主要参考材料进行校准。1 级和 2 级参考物质通常是由计量机构或行政管理机构认证的认证参考物质 (CRM)。

三。临床实验室参考系统的现状

临床测试样本是具有高度复杂性的生物样本。目前，大约有 400 到 600 项临床试验，只有 25 到 30 项可以追溯到 SI 单位。它们主要是化学定义明确的小分子化合物。包括电解质物质（如钾、钠、氯、镁、钙、锂离子等）、代谢物（如胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、肌肝、尿酸、尿素等）和一些类固醇激素和甲状腺荷尔蒙。这些项目虽然数量不多，但构成了常规临床测试项目的主要组成部分。

除上述少数项目外，其他大部分临床试验项目由于被测物质（主要是生物大分子）的复杂性，很难建立一级参考测定流程和制备一级参考物质。 )（如混合物、异构体等），其价值追溯只能停留在较低水平。目前国际上此类检验项目有以下几种方式，是一种国际参考测量过程（不是初级参考测量过程），固定值也可用于国际参考物质的参考测量过程，如血红蛋白a1c ，另一种是国际参考测量过程，一扫参考物质，大约有30个检验项目属于这种情况：第三种情况是有国际参考物质和定值方案，但没有国际参考测量流程，约250个检验项目属于本案；大约 300 人没有国际参考测量过程或参考材料。

用于上述可溯源至 SI 单位的测试的高级参考系统（主要和次要参考测量过程、主要参考材料和高精度基质参考材料）大多由 NIST、DCKC 和 BCR 建立和维护。也有一些高校、医院、科研机构和厂家的专业实验室建立了自己的参考测量流程，多年从事参考测量工作，达到较高的计量水平。无法追溯到SI单位的检测项目的参考系统（主要是参考物质）主要来自相关国际组织，如世界卫生组织（WHO）和国际临床化学学会（IFCC）。一些测量过程和物质很可能成为国际I级参考测量过程和I级参考物质。

目前我国根据乙肝病毒表面抗原定量测定的药物管理试剂盒和乙肝病毒表面抗体定量测定的标准试剂盒是由世界卫生组织（WHO）制定的标准，中国药学会和生物制品验证建立二级标准并追溯至WHO，生产企业自行建立标准，且必须追溯至国家药品和生物制品研究所检测。

作为提高检测质量的重要手段，检测结果的可追溯性越来越受到重视。检测结果的可追溯性可能成为体外诊断试剂生产和临床实验室检测的重要质量指标。体外诊断试剂的开发者应高度重视临床试验的可追溯性。在开发定量试剂盒之初，应充分调查与测定项目相关的标准产品的可追溯性，认真研究相关文献，如ISO/CD 17511、ISO 18153等，真正提高产品的质量水平。发达。